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      乳酸菌調控機體內外膽固醇代謝的機理探究

      時間:2020-11-30作者:李權威 張開屏 趙艷紅
      本文導讀:這是一篇關于乳酸菌調控機體內外膽固醇代謝的機理探究的文章,對于降膽固醇乳酸菌的研究已經進行了近半個世紀,大量的動物實驗充分證明乳酸菌可以起到調控體內膽固醇代謝的作用,盡管不同菌株之間存在明顯的特異性。

        摘    要: 人體內膽固醇代謝失衡會引發多種疾病,嚴重威脅人類健康。如何調控機體內、外膽固醇的代謝,是當今至關重要的課題之一。乳酸菌作為人體腸道內的正常菌群,在調節人體內的代謝等方面發揮著十分重要的作用。乳酸菌可以通過調控膽固醇代謝過程中關鍵因子的表達,對機體內、外膽固醇水平起到調節作用,如:調節膽固醇合成代謝中的3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMGCR);調控膽固醇分解代謝中的膽固醇7α-水解酶(CYP7A1);調節膽固醇吸收及轉運過程中的ATP結合盒轉運蛋白家族成員ABCG5/G8及多蛋白跨膜蛋白NPC1L1蛋白等。本文概述了乳酸菌調控膽固醇代謝過程中關鍵因子的相關研究,旨在為深入研究乳酸菌調控機體膽固醇代謝提供理論基礎。

        關鍵詞: 乳酸菌; 膽固醇; 代謝; 關鍵因子; 調控;

        Abstract: The metabolism disorders of cholesterol would trigger several diseases, which could threaten human health seriously. How to regulate and control the metabolism of cholesterol in vitro and vivo is supposed to be one of the most important issue nowadays. The Lactobacillus is the normal flora existing in human intestine, acting as an important role on adjusting the metabolism. The Lactobacillus can influence the level of cholesterol through regulating the expression of key factors in the process of cholesterol metabolism. Those factors include, the HMG-CoA in the synthesizing process of cholesterol metabolism, the CYP7A1 in the catabolism process of cholesterol metabolism, the ABCG5/G8 and NPC1L1 in the absorption and transportation process of cholesterol metabolism, etc. This paper states the related research in terms of key factors that act on the process of the Lactobacillus regulate and control the metabolism of cholesterol. The aim of the paper is to provide theoretical basis of further study on Lactobacillus regulate cholesterol metabolism.

        Keyword: lactic acid bacteria; cholesterol; metabolism; key factor; regulation;

        近幾年,心血管疾病高發,已經成為人類的主要死因之一[1]。體內膽固醇含量過高是引發此類疾病的主要原因[2]。有研究表明,每降低1%的血清總膽固醇含量,冠心病等疾病的發病率可降低2%~3%[3]。他汀類藥物雖可起到明顯的治療效果,但其成本過高且副作用較大。天然代替品的研究顯得尤為重要。食源性乳酸菌來源于食品本身,安全性被廣泛認可,且已有研究表明乳酸菌在體內可以起到維持腸道菌群平衡,調節人體脂類代謝及糖代謝等作用[4,5]。目前為止,已有大量研究證明乳酸菌具有降解膽固醇的能力,對其機理的研究也較深入。本文對乳酸菌調控機體內外膽固醇代謝的機理進行總結、歸納。
       

      乳酸菌調控機體內外膽固醇代謝的機理探究
       

        1 、膽固醇的代謝途徑

        膽固醇又名膽甾醇,一種環戊烷多氫菲的衍生物[6]。從18世紀起,人們就從膽石中發現了該物質,1816年由化學家本歇爾將這種物質命名為膽固醇[7]。膽固醇是動物組織細胞中極為重要的物質,它參與細胞膜的形成,同時還是合成膽汁酸,維生素D以及甾體激素的原料[8,9]。當體內膽固醇代謝紊亂時,機體就會受到不同程度傷害,當今頻發的心腦血管疾病便是嚴重的后果[10]。針對這種高發高危疾病,大多選用2種治療方式,一是通過食用膽固醇含量低的食物,以減少體內膽固醇的攝入量,然而對于普通群眾來說很難做到時刻保持警惕;二是依靠藥物治療,然而藥物治療不僅費用高昂,副作用更是不可預估,顯然不屬于理想的治療方法[11,12]。因此,對于具有調控機體內、外膽固醇代謝作用的食源性乳酸菌的研究得到了極大的發展。

        圖1 體內膽固醇代謝模型[13]   下載原圖
      圖1 體內膽固醇代謝模型[13]   下載原圖

        Fig. 1 The model of cholesterol metabolism in vivo[13]

        體內膽固醇的代謝主要分為膽固醇合成,膽固醇的分解及膽固醇的吸收與轉運3大部分,如圖1所示[13]。肝臟是膽固醇內源性合成和分解的主要部位,在肝臟內以乙酰輔酶(A acetyl-CoA,Ac-CoA)為原料,經過一系列的反映最終轉變成膽固醇,其中HMGCR是肝臟內膽固醇合成的關鍵限速酶,它催化甲羥戊酸的合成,這是合成膽固醇的關鍵前體物質,乳酸菌對膽固醇合成代謝的調控作用主要是通過影響此因子的表達而實現[14]。肝臟內的膽固醇除了由內源性合成外還有部分是從血液中吸收而來,血液中含有的高密度脂蛋白膽固醇(High-density lipoproteins receptors-cholesterol,HDL-c)和低密度脂蛋白膽固醇(Low density lipoproteins- cholesterol,LDL-c)會通過基底膜(肝細胞與肝竇間)上B1型清道夫受體(Scavenger receptor class B type I,SRB1)以及低密度脂蛋白受體(Low density lipoprotein receptor,LDLR)被肝臟吸收,低密度脂蛋白膽固醇的吸收過程主要靠SREBPs來調控,這便是乳酸菌調控肝臟膽固醇吸收的主要作用因子[15]。為了維持肝臟內膽固醇的平衡,肝臟會將部分膽固醇在CYP7A1的控制下轉化為結合型膽酸鹽,在膽汁酸的作用下隨糞便排出[16]。剩余部分的游離膽固醇會從肝細胞中排出,經過一系列反應,與膽鹽和磷脂共同形成乳糜微粒再被腸道吸收,小腸對于膽固醇的吸收主要依靠腸上皮細胞中的NPC1L1蛋白來控制,將小腸內多余的膽固醇轉移出小腸的主要調控原件是ABCG5/G8[17]。乳酸菌通過肝臟X受體(Liver X receptors,LXRs)對小腸中的這2個關鍵因子進行調控,從而影響小腸內膽固醇的代謝。

        2 、乳酸菌調控體內膽固醇代謝機理

        目前已經研究出乳酸菌調控體內膽固醇代謝的途徑主要有:(1)抑制肝臟膽固醇的生物合成;(2)促進膽固醇的分解代謝;(3)調節膽固醇的吸收及轉運。這些途徑中存在著一些關鍵控制因子,如:膽固醇合成過程中的3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(3-Hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase,HMGCR);膽固醇分解過程中的膽固醇7α-水解酶(Cholesterol 7 alpha hydroxylase,CYP7A1);膽固醇吸收及轉運過程中的ATP結合盒轉運蛋白(ATP binding cassette,ABC)家族成員G5和G8(ABCG5/G8)、多蛋白跨膜蛋白(Niemann-pick C1 like 1,NPC1L1)以及固醇調節原件結合蛋白(Sterol regulatory element binding protein,SREBPs)[18,19]。乳酸菌對膽固醇代謝的調控作用與這些關鍵控制因子息息相關,可以說這些代謝過程中的關鍵因子就是乳酸菌的作用靶標。

        表1 調控體內膽固醇代謝的關鍵控制因子
      表1 調控體內膽固醇代謝的關鍵控制因子

        2.1 、膽固醇合成代謝關鍵控制因子及乳酸菌調控機制

        膽固醇的合成幾乎發生在所有細胞中,然而主要合成部位集中在肝臟、腸、腎上腺皮質和生殖組織中,人體內合成的總膽固醇的三分之一是在肝臟內完成的[20]。

        HMGCR是膽固醇生物合成中的限速酶,它催化3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(3-Hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A,HMG-CoA)還原為甲羥戊酸。所有哺乳動物的HMGCR都位于內質網膜上,人類的HMGCR蛋白共有888個氨基酸殘基,被分為2個相鄰的區域,還原酶的N末端結構域由339個氨基酸組成,并通過8個由短環分開的跨膜區段整合到膜中,其中第89位和第248位為2個可受甾醇調節的氨基酸位點(圖2)[21],還原酶的C末端由548個氨基酸組成,是HMGCR發揮催化活性主要區域。Istvan等[22]對酵母中的HMGCR進行研究,結果表明HMGCR是甲羥戊酸合成途徑中的關鍵酶,控制包括膽固醇和異戊二烯部分在內的數以千計的分子的產生。

        圖2 HMGCR拓撲結構圖[21]
      圖2 HMGCR拓撲結構圖[21]

        Fig.2 The topology of HMGCR[21]

        注:cytosol:胞液;lumen:胞腔;sterol-sensing domain:固醇敏感多肽區;catalytic domain:催化區;Insig介導的,固醇誘導的HMG CoA還原酶泛素化所需的賴氨酸殘基以紅色突出顯示,并用箭頭表示;將固醇調節的HMG CoA還原酶與Insigs(YIYF,Ser-60,Gly-87和Ala-333)結合所需的序列黃色突出顯示。

        調節HMGCR的活性是控制膽固醇合成量的主要方法,因此常被作為降低體內膽固醇含量的藥物靶標,例如目前醫學上最常用的他汀類藥物,是治療高膽固醇血癥的最常用藥物之一,這種藥物的作用機理就是通過抑制HMGCR的活性來干擾膽固醇的重頭合成,從而降低膽固醇含量[23]。然而,由于其負作用較大,近幾年科學家們已經在研究能夠起到降膽固醇作用的生物制劑,以滿足大眾的醫療需求。隨著研究的深入,天然的健康的微生物制劑逐漸占領了研究的大部分領域。2002年Jiang等[24]對來自海洋的腐皮鐮刀菌FG319進行研究,結果表明該菌的粗提物對HMGCR的抑制能力隨著其質量濃度的升高而增強,且當質量濃度達到150 μg/mL時抑制率達到最高為80%,之后隨著代謝粗產物濃度的再度升高,抑制率出現了下降的趨勢。此外研究人員發現除了海洋微生物以外,食源性的乳酸菌也可以通過調控HMGCR的活性來調控膽固醇的合成代謝。2016年郭均[25]發現活菌與死菌對HMGCR的活性影響差異很大,活的乳酸菌會下調HMGCR基因的表達從而抑制膽固醇的合成,死的乳酸菌卻會上調HMGCR基因的表達。隨著研究的深入,乳酸菌對于HMGCR的調控機理也越發的明確,Hawley等[26]研究發現腺苷酸活化蛋白激酶(5'-Adenosine monophosphate-activated protein kinase,AMPK)是關鍵代謝酶,如HMGCR的上游激酶,并且通過α亞基的激活環區段(大鼠AMPK中的Thr172)內的蘇氨酸殘基的磷酸化而被激活。2012年Srivastava等[27]的研究也表明AMPK直接磷酸化可以控制許多主要代謝調控因子和主要參與控制葡萄糖和脂質代謝的轉錄因子的活性。之后Chen等[28]在2016年發現乳桿菌通過與NF-κB(核因子-κB)相關的途徑,降低HepG2細胞中的HMGCR mRNA表達,雖然NF-κB亞基不被AMPK直接磷酸化,但NF-κB信號傳導的抑制是由AMPK的幾個下游靶標介導的。Lew等[29]在2018年通過試驗驗證了植物乳桿菌DR7在細胞內刺激了AMPK的磷酸化,隨著AMPK磷酸化水平的增加,HMGCR的活性受到抑制,基因的表達量顯著降低?偟膩碚f,乳酸菌通常是通過促進AMPK的磷酸化,導致HMGCR基因的表達降低。

        2.2、 膽固醇分解代謝關鍵控制因子及乳酸菌調控機制

        降低膽固醇的另一個主要途徑就是通過促進膽固醇在體內的分解作用,減少其在體內的含量,CYP7A1是膽固醇轉化為膽汁酸(Bile acid,BA)途徑中的合成限速酶,僅在肝臟中表達,每天能為人體排除400~600 mg多余的膽固醇。對于這個因子的調控方式首先就是人們熟知的運動法,由Mani[30]研究表明脂肪堆積會顯著降低體內CYP7A1 mRNA的表達,從而影響膽固醇向膽汁酸的轉化。隨著研究的深入,對于此因子的調控不僅限于運動這一種方式,由Kir等[31]在2012年發現了成纖維細胞生長因子19(FGF19)通過涉及核受體SHP的機制抑制CYP7A1轉錄,研究顯示核受體HNF4α和LRH-1對于CYP7A1的調節作用具有雙重性。首先,研究人員通過促進CYP7A1啟動子上的活性轉錄組蛋白合作維持CYP7A1的基礎表達,其次,它們使SHP與CYP7A1啟動子結合,從而促進FGF19介導的膽汁酸合成的抑制作用?傊,HNF4α和LRH-1是體內CYP7A1轉錄的重要調節因子。

        近幾年,隨著乳酸菌調控膽固醇代謝的相關研究的深入,人們逐漸發現了乳酸菌可以提高CPY7A1的表達來加速肝臟內膽固醇的降解。Martinez等[32]通過給大鼠喂食植物乳桿菌,驗證了活菌可顯著降低大鼠低密度脂蛋白膽固醇和血漿三酰甘油水平,使糞便膽汁酸排泄加速45%,通過檢測發現活菌組CYP7A1的基因表達和蛋白水平顯著上調(mRNA上調至80%,蛋白質表達上調至60%),足以證明該菌對CYP7A1的表達具有一定的促進作用。隨后人們發現對CYP7A1起調控作用的是乳酸菌中含有的膽鹽水解酶(Bile salt hydrolase,BSH),腸道內乳酸菌含有膽鹽水解酶,此酶會增加體內的游離膽汁酸的分泌,這些游離膽汁酸會抑制法尼醇X受體(Farnesoid X receptor,FXR),再由FXR/Fgf15將信號從腸道傳遞到肝臟,從而上調肝臟內CYP7A1的表達,以此加快膽固醇向膽汁酸轉化的速度,降低肝臟內膽固醇的含量[33]。Potthoff等[34]也證實了益生菌可以在功能性FXR信號通路的輔助下促進糞便BA的流失并誘導肝臟BA合成。

        2.3、 膽固醇吸收、轉運代謝關鍵控制因子及乳酸菌調控機制

        2.3.1 、乳酸菌對小腸內膽固醇的吸收及轉運的調控

        圖3 膽固醇腸代謝模型[35]
      圖3 膽固醇腸代謝模型[35]

        Fig.3 The model of cholesterol metabolism in intestine[35]

        如圖3所示[35],小腸也是膽固醇合成部位之一,然而其合成量緊占體內膽固醇含量的10%。在小腸內膽固醇主要存在吸收和轉運2種代謝,這2種代謝主要由NPC1L1蛋白及ABCG5/G8蛋白控制,膳食中的膽固醇需要與小腸上皮細胞中的NPC1L1蛋白特異性結合才能進入到腸腔中,完成小腸對膽固醇的吸收過程,而腸腔內的游離膽固醇以膠束狀態被轉運到刷狀緣膜表面,在小腸的刷狀緣膜表面存在著ABCG5/G8蛋白,此蛋白是調控腸腔中游離膽固醇轉運的關鍵蛋白,通過它膽固醇才可以進入腸上皮細胞,在細胞內經過酯化作用形成乳糜微粒被轉運出細胞,完成小腸中膽固醇的轉運過程[36]。

        乳酸菌對小腸內膽固醇的吸收及轉運代謝的調控也是通過調控這2個關鍵蛋白的表達實現的。最近有研究表明NPC1L1蛋白是人體吸收膽固醇所必需的蛋白質,其在吸收性腸上皮細胞的頂端高度表達[37]。小腸中的膽固醇在近端空腸區域表達量較高,此處恰好是膽固醇的吸收部位,膽固醇通過與NPC1L1蛋白結構域的特定結合,實現高度特異性的轉運,穿過腸上皮細胞后,經過一系列轉運最終到達肝臟[38]。在此過程中,下調NPC1L1蛋白的表達就能在一定程度上調控小腸對膽固醇的吸收,最終達到降低肝臟內膽固醇含量的效果[39]。對NPC1L1有調控作用的物質有很多,比如譚志輝等[40]研究發現三磷酸鳥苷結合蛋白酶家族成員cdc42能與NPC1L1相互作用共同調控膽固醇的轉運;Xie等[41]也發現,SREBP-2在NPC1L1蛋白啟動子處與膽固醇;D移酶(Acyl coenzyme A: cholesterol acyltransferase,ACAT)結合,激活NPC1L1蛋白啟動子的活性,增強NPC1L1蛋白的表達,肝細胞核因子4α(HNF4α)和肝X受體(Liver X receptors,LXRs)均有降低NPC1L1蛋白表達的作用。ABCG5/G8這對基因主要在肝細胞、膽管細胞、膽囊上皮細胞以及小腸上皮細胞刷狀緣表達。在小腸中該蛋白主要在小腸上皮細胞的刷狀緣膜表達[42]。最近有研究表明增加ABCG5蛋白和ABCG8蛋白在小腸中的表達可顯著降低膽固醇吸收[43]。且有研究發現ABCG5蛋白和ABCG8蛋白是LXRs在腸道中的直接靶基因,兩者需要共同作用才能對膽固醇起到有效的調節作用,Repa等[44]通過原位雜交試驗發現在LXR激動劑治療的腸細胞中,ABCG5蛋白和ABCG8蛋白的表達水平顯著增加,這足以證明維持體內膽固醇穩態是由腸中ABC甾醇轉運蛋白和LXR依賴性表達協同調節的。

        在小腸中,乳酸菌對于NPC1L1蛋白和ABCG5/G8蛋白這兩種因子的調控是依靠肝臟X受體(LXRs)介導的。LXR主要包括2種核受體LXR-α和LXR-β,它需與類視黃醇X受體(Retinoid X receptor,RXR)結合形成雜合二聚體后才具有轉錄因子活性。在腸道內LXR/RXR雜合二聚體通過下調NPC1L1蛋白的表達來抑制腸道對膽固醇的吸收。由Huang等[45]研究表明嗜酸乳桿菌ATCC4356對體內膽固醇代謝有影響,飼喂嗜酸乳桿菌ATCC4356后,十二指腸和空腸內NPC1L1蛋白的表達顯著降低,通過研究其機理發現飼喂乳桿菌的小鼠肝臟內的肝臟X受體被激活,下調了NPC1L1蛋白的表達,因此才會起到了抑制膽固醇合成的作用。LXR/RXR雜合二聚體在下調NPC1L1蛋白的表達,抑制膽固醇合成的同時還會上調ABCG5/G8蛋白的表達,促進腸道內膽固醇的外排,從而減少體內膽固醇的含量[46]。兩年后由Huang等[47]再次通過小鼠試驗證明嗜酸乳桿菌ATCC4356具有上調LXR在小腸中的表達水平的能力,且LXR的激活顯著上調了ABCG5/G8蛋白的表達水平,這有利于膽固醇從細胞輸出到腔內基底外側隔室?梢娙樗峋耆梢酝ㄟ^LXR調控ABCG5/G8蛋白和NPC1L1蛋白的表達進而調控小腸內膽固醇的代謝。

        2.3.2 、乳酸菌對肝臟內膽固醇的吸收及轉運的調控

        肝臟通過LDLR通路獲得血液中的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C),同時當LDLR表達量過高時會刺激肝臟內的包吞作用,以減少膽固醇的含量[48]。研究發現LDLR通路主要受到SREBPs蛋白的調節,SREBPs蛋白共有3種形式的異構體,即SREBP-1a,SREBP-1c和SREBP-2,其中SREBP-2主要參與調節膽固醇的合成,在肝臟中含量最高[49]。SREBPs蛋白的活動是由細胞的膽固醇含量控制的,當細胞內膽固醇含量過高時,SREBPs蛋白雖然還能與內質網(ER)膜結合,但是活性很低。當細胞耗盡固醇時,SREBPs蛋白就會轉移到高爾基體,在那里,兩個蛋白酶釋放了SREBPs蛋白的活性部分,然后進入細胞核,激活目標基因的轉錄。研究顯示胰島素、生長因子、未折疊的蛋白質應答(UPR)和細胞內K+的改變等因素都能調節SREBPs蛋白的轉錄及轉錄后成熟的穩定性[50]。

        乳酸菌可以有效降低對人體有害的低密度脂蛋白膽固醇的含量,同時還能夠提高高密度脂蛋白膽固醇含量[51,52]。2012年有研究表明乳酸菌降低膽固醇的作用是通過調節SREBPs蛋白來抑制LDLR通路,從而減少肝臟內膽固醇的吸收[53]。2016年Lee等[54]研究植物乳桿菌發酵大蒜中的提取物對肥胖小鼠抗肥胖的作用,發現了植物乳桿菌可以通過下調SREBP-1c等脂肪生成相關基因的表達,來減少腹部脂肪墊和血漿脂質水平。2017年MA[55]也通過動物實驗證明了干酪乳桿菌降低體內膽固醇水平的主要機制就是菌液可以抑制SREBP-1c在體內的表達。

        綜上所述,膽固醇在體內的代謝主要包括3個部分;膽固醇的合成,膽固醇的分解,膽固醇的吸收及轉運。3個代謝過程都存在各自特定的控制因子,如具有限速作用的HMGCR因子,控制膽固醇轉化的CYP7A1因子,以及控制吸收和轉運作用的NPC1L1因子、SREBP因子、ABCG5/G8因子,乳酸菌作為食源性菌,在安全性得到信任的同時又可以對這些因子起到直接或間接的調節作用,通過這些調控各個代謝過程中的關鍵因子,實現對體內膽固醇代謝的調控作用。

        3、 乳酸菌調控體外膽固醇代謝機理

        通過體外試驗對乳酸菌降解膽固醇的機理的研究比較多,目前為止相對前沿觀點主要有2個:(1)乳酸菌通過菌體的代謝產物來降低膽固醇含量;(2)乳酸菌通過調控膽汁酸代謝及膽鹽作用控制膽固醇含量。

        3.1、 乳酸菌的代謝產物對膽固醇代謝的調控作用

        Sasikumar等[56]研究顯示,植物乳桿菌產生的胞外多糖(Exopolysaccharides,EPS)是一種高分子質量的葡甘露聚糖型EPS,具有優良的生化特性,目前已經研究出其具有抗氧化,抗糖尿病和降膽固醇的性質,對其進行細胞毒性測試顯示該EPS對正常細胞無毒性作用。近幾年也有研究發現,某些生產EPS的益生菌菌株可以結合游離膽汁酸,同化膽汁酸后增加排放量。為了維持體內膽汁酸的正常水平肝臟會利用膽固醇合成新的膽汁酸,也就降低了膽固醇的含量。由Horá?ková等[57]研究也顯示一些腸道微生物菌群產生膽固醇還原酶,其催化膽固醇轉化為不溶性的糞(甾)醇,糞醇隨糞便排泄,從而減少了外源性膽固醇的量。Lye等[58]的研究表明在發酵乳桿菌中存在7α-羥基類固醇脫氫酶的基因,該基因可催化游離形式和結合形式的膽汁酸發生7α-羥基氧化,形成氧代衍生物,這會減少底物轉化成更有害的次級膽汁酸,而這些氧代衍生物具有疏水性,有效抑制了腸腔對膽固醇的再吸收。以上研究均可說明乳酸菌的某些代謝產物可以起到降低體內膽固醇含量的作用。

        3.2 、乳酸菌通過調控膽汁酸代謝及膽鹽作用調控膽固醇的代謝

        膽汁酸促進腸道營養吸收和膽汁膽固醇分泌,維持膽汁酸穩態對于保護肝臟和其它組織、細胞免受膽固醇和膽汁酸毒性傷害至關重要。膽汁酸代謝受肝臟中膽汁酸合成和腸中膽汁酸生物轉化的調節。膽汁酸是內源性配體,通過激活法尼醇X受體和膜G蛋白偶聯膽汁酸受體的復雜網絡來調節肝臟脂質和葡萄糖代謝穩態[59]。Patel等[60]研究發現口服活性植物乳桿菌可以降低總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和三酰甘油的水平,且最為明顯的變化是膽汁酸排泄,大可推測出糞便膽汁酸排泄的增加可能是植物乳桿菌降低低密度脂蛋白膽固醇水平的主要機制。由Tsai等[61]研究LAB降低膽固醇的能力時發現,微生物的BSH活性是導致膽固醇含量降低的主要原因,在BSH的催化下,腸腔內的膽固醇發生去綴合形成了去共軛膽汁酸,去共軛膽汁酸溶解性較差,不易被腸內腔吸收,更容易通過腸道排泄,從而減少了膽固醇在腸腔內的吸收,也因此降低了血清膽固醇的水平。

        膽鹽是一種疏水性物質,一些益生菌能夠使腸腔內的膽鹽脫共軛,去偶聯形式下的膽鹽作為乳化劑比共軛膽鹽的作用更小,使膽固醇無法形成穩定的膠束,且酸性條件下的去共軛膽鹽會發生質子化和沉淀現象,此時腸道膽固醇可以與去共軛膽鹽發生共沉淀,大大減少了腸道對膽固醇的吸收量[62]。Wang等[63]也證實去偶聯形式的膽鹽的存在對于該機制的發生是必不可少的。

        4 、結論

        對于降膽固醇乳酸菌的研究已經進行了近半個世紀,大量的動物實驗充分證明乳酸菌可以起到調控體內膽固醇代謝的作用,盡管不同菌株之間存在明顯的特異性。與體外相比,對于乳酸菌在體內降解膽固醇的機制的研究相對滯后。隨著近幾年深入研究發現,乳酸菌在體內降解膽固醇的機制大致可從合成、吸收、轉運3個方面展開分析,且以目前的研究結果表明乳酸菌的調控作用主要是通過調節3大代謝通路中的關鍵控制因子實現的。然而,目前這些研究結果僅僅是依靠乳酸菌干預后的動物體內的蛋白質表達量的變化推測出來的,判斷依據還相對表面,缺乏更深入、更本質的證據。此外,乳酸菌在體內調控膽固醇的作用僅僅依靠其本身即可實現,還是需要其它代謝產物共同作用才能實現,是直接可以控制膽固醇代謝中的某個關鍵步驟,還是只能通過其它間接方式對其產生影響,都還沒有很詳細、明確的證明,相信隨著科研的進一步深入,乳酸菌對膽固醇代謝的調控機制會更加明朗。

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